São Domingos nasceu em 24 de junho de 1170, na pequena vila de Caleruega, na Velha Castela, atual Espanha. Pertencia a uma ilustre e nobre família, muito católica e rica. Seus pais eram Félix de Gusmão e Joana D'Aza, e seus irmãos Antonio e Manes. O primeiro tornou-se sacerdote e morreu com odor de santidade. O segundo, junto com a mãe, foi beatificado pela Igreja. Nesse berço exemplar, o pequeno Domingos trilhou o mesmo caminho de servir a Deus.
Domingos dedicou-se aos estudos, tornando-se uma pessoa muito culta. Mas nunca deixou a caridade de lado. Em Valência, cidade em que se diplomou, surpreendeu a todos ao vender os objetos de seu quarto, inclusive os pergaminhos caros usados nos estudos, para ter um pequeno "fundo" e com ele alimentar os pobres e doentes.
Aos 24 anos, sentindo o chamado, recebeu a ordenação sacerdotal. Foi enviado para a diocese de Osma, onde se distinguiu pela competência e inteligência. Logo foi convidado para auxiliar o rei Afonso VII nos trabalhos diplomáticos do seu governo e também para representar a Santa Sé em algumas de suas difíceis missões.